现在想要购买奥希替尼有什么注意事项啊?

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小明加油 发表于 2019-7-24 15:53 | 显示全部楼层 |阅读模式

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  • 交易价格: 2100 元
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GFR不可逆抑制剂奥希替尼研发简介

奥希替尼是第三代EGFR-TK抑制剂,由阿斯利康开发,于2015年11月13日获得FDA批准上市,是一种用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的口服靶向药!本文分别以药物靶点、先导化合物的发现、先导化合物的优化等方面简要介绍该药的开发历程。

EGFR(表皮生长因子受体)




EGFR信号通路

配体诱导激活的酪氨酸激酶受体,如表皮生长因子受体(EGFR),能够激活细胞内下游信号通路,从而促进细胞分裂增殖。EFGR活性突变(AMs)是非小细胞肺癌的常见驱动基因,其主要发生在EGFR基因的18/19/20/21外显子,导致EGFR即使在缺失配体的情况下也处于激活状态,使得下游信号通路持续处于超活化状态,引起细胞的恶性增殖(肿瘤),因此,抑制不正常的EGFR信号通路,是治疗肿瘤的策略之一。




吉非替尼与EFGR结合示意图

第一代EGFR抑制剂,如吉非替尼以及埃罗替尼,临床上约有70%的患者有明显药物应答反应,表现为肿瘤明显缩小,据此可知,EGFR是一个非常有效的作用靶点,但在10-16个月的治疗后,会产生耐药性,有近2/3的患者产生了二次获得性变异T790M (EFGR受体蛋白中的一个苏氨酸变异为蛋氨酸)。通过分析T790M变异后的EGFR蛋白单晶衍射结构,发现突变位置处于结合位点的“入口处”,使得吉非替尼与受体相互作用减弱,产生耐药性问题。




第二代EGFR抑制剂

通过分析上述产生耐药性的原因,药物化学家们在吉非替尼/埃罗替尼的基础上开发出了新一代的EGFR抑制剂, 也称之为第二代EGFR-TKI!与第一代所不同的是,第二代化合物大多数采用了不可逆的共价键结合形式,比较成功典例如Afatinib、Dacomitinib,被FDA批准用于双突变的非小细胞肺癌治疗。虽然上述药物能够克服耐药性问题,但是此类化合物也能对野生型的EFGR产生效用,存在较为严重的剂量依赖性副作用,如皮疹和腹泻,因此大大限制了其临床应用。




本质上,第一代EGFR抑制剂,也会与野生型的EGFR结合,但相对于突变型EGFR,其结合能力要弱很多,而第二代抑制剂对野生型和突变型的EGFR无选择性,导致副作用的产生。在第一代和第二代EGFR-TKI的基础上,人们一直在努力探索新的化合物,即选择性与双突变以及单突变后的EFGR结合,而不影响野生型EGFR!

先导化合物的发现

DM与WT的选择性问题




苏氨酸与蛋氨酸

分析双突变EGFR蛋白的结构,发现位于结合位点入口处的“守门员”残基由苏氨酸变异为蛋氨酸,这两个氨基酸残基的疏水性存在差异,蛋氨酸相比苏氨酸亲脂性更佳,从理论上讲,通过调整小分子化合物的疏水性,实现选择性的抑制双突变EGFR,而对野生型的EGFR不产生影响或存在相对较小的影响!

基于上述分析结果,阿斯利康启动了前期的化合物筛选的工作!一部分化合物来自于外包公司,另外一部分则来源于阿斯利康公司内部的化合物库,经过初步的筛选,发现不可逆的EGFR抑制剂对两种EGFR都具有很好的活性(DM、WT),而可逆抑制剂表现出对突变型EGFR更好的活性,尤其是来自于阿斯利康内部的几个化合物,显示出了非常好的选择性(具体的化合物库并未披露)!




先导化合物的发现

以上的分析结果非常具有启发性,通过进一步的筛选,得到含有吲哚基团的化合物1(图5),表现出非常好的选择性,DM/WT值为88,但是该化合物在细胞测试中活性降低了近90倍,分析其原因,可能是细胞中高浓度的ATP与EGFR结合导致化合物1与EGFR的结合能力降低,对此问题,可采用不可逆的共价键结合方式,提高化合物与酶的结合能力,而保持其对DM型EGFR的活性。




不可逆抑制剂的探索

分子对接分析化合物1与双突变EGFR蛋白的相互合作用关系,发现化合物1结构中的嘧啶环与甲硫氨酸残基(M793)形成氢键,而氯原子则指向结合位点入口处的“守门员”甲硫氨酸残基(M790),苯胺的间位则指向半胱氨酸残基(C797),以上结果也应证了先前的假设。因为半胱氨酸的巯基是进行共价结合药物设计的理想结合位置,因此优先对苯胺间位进行优化,比对各种不同的活性取代基后,选用丙烯酰胺,得到一个比较理想的化合物2,同时,苯胺的邻位取代系列中,发现甲氧基与氢取代相比,活性增强了8倍,但选择性下降了近一半。总体上讲,化合物3相比化合物1,细胞活性增强了有35倍之多,选择性有所下降。

成药性的优化







对“顶部”、丙烯酰胺以及嘧啶五位的修饰(IC50:μM,为细胞测试)

不管是化合物2还是3,亲脂性太强,这会为后续的开发带来问题。在优化时,首先选择了将“顶部取代基”的吲哚进行替换,得到化合物4,相比化合物3,其选择性大大提高,但活性有所下降,亲脂性得到一定的改善。同时,丙烯酰胺部分也进行了一些修饰,引入碱性基团,如二甲基胺(化合物5),亲脂性改善,选择性和活性略有降低。嘧啶环5位的修饰(甲基、氢原子以及氯原子取代)则发现,氯原子对化合物的亲脂性有非常大的影响,而且对于提高DM/WT的选择性很重要,可能是因为氯原子与“守门员”蛋氨酸残基相互作用更有效的原因。通过动物实验和部分人体细胞试验后,得出表2的数据,因此选择化合物5作为先导化合物,进行进一步的优化。

先导化合物优化




苯胺对位哌嗪取代(IC50:μM)

为进一步提高活性以及选择性,研究者设计了一系列苯胺对位哌嗪取代的化合物,同时也对“顶部取代”进行了筛选,发现加入哌嗪基团后,活性和选择性得到了明显提高(6&7),因此,苯胺的对位哌嗪取代是一个非常值得深入拓展的修饰部位。在对哌嗪基团修饰的修饰中,采用了三种不同的方式,哌嗪酰胺化、开环以及环系大小的置换,这三种策略都是药物化学中经典的修饰方法,虽然从化学结构上变动不大,但是会对化合物的生物效用产生非常明显的作用。

哌嗪修饰

对哌嗪基团的修饰得到上述若干化合物具有较好的活性,在进行相关副作用评估以及药代动力学测试时,发现化合物9表现更好,在后续的动物试验中也表现更佳,因此选择化合物9 (AZD9291)作为备选药物,进入到下一阶段的临床试验研究。

临床数据

化合物AZD9291于2013年5月首次开始用于临床试验,基于临床前的研究结论,采用20 mg,每日一次的治疗剂量,第一位患者是一名来自韩国的亚裔57岁女的,于2011年被诊断为四期EGFR非小细胞肺癌,经化合物9的治疗后,肿瘤缩小了39.7%。第二位患者是一名来自英国的57岁白人女的,于2010年被诊断为四期肺腺癌,经由化合物9的治疗后,肿瘤缩小了38%,症状得到了明显的改善,在长达9个月的治疗中,两位患者都保持对化合物9的持续应答反应,而且未观察到明显的血糖异常现象!在剂量递增试验中,80 mg每日一次的剂量表现出最大的肿瘤抑制活性,并显示对脑转移癌的潜在活性,并且相关副作用效果最小,因此最终采用80 mg的单日一次的治疗剂量。基于上述一期临床的研究结果,2014年4月,FDA授予AZD9291“突破性疗法”!

药代动力学数据

AZD9291药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析,血浆表观清除率为14.2 L/h,表观分布容积为986 L,终末半衰期约为48 h。在20至240 mg的剂量范围内,AZD9291的AUC和Cmax与剂量成正比,每日一次口服,15天后达到稳态,暴露/蓄积量约为3倍,口服后,血浆峰浓度在6 h后达到,目前还未有可靠的生物利用度数据。

代谢研究表明,其主要通过肝脏CYP3A4和CYP3A5酶代谢,体外研究显示,AZD9291是一种CYP3A4/5的竞争性抑制剂,未观察到明显的肝肾功能损伤作用。AZD9291主要通过粪便排出(67.8%),原型药约占1.2%左右,其次为尿液(14.2%),原型药约占0.8%左右,未观察到明显的肝肾功能损伤作用。

副作用

AZD9291的不良反应主要表现在消化系用和皮肤类疾病上,如腹泻、皮疹、恶心等。

审批

由于AZD9291良好的治疗效果,2015年11月,经FDA快速审批通道获得了上市许可,以通用名Osimertinib以及商品名Tagrisso进入北美市场,2016年2月,AZD9291获得了欧盟的上市许可,正式进入欧盟市场,2017年3月24日获得CFDA上市许可,不过在用药之前需要进行基因检测,确定突变类型。

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